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外泌體（Exosome）是一種直徑為30-150nm的納米級(jí)脂質(zhì)包裹體結(jié)構(gòu)，內(nèi)部包裹了蛋白、mRNA和microRNA等物質(zhì)。來源于不同組織的外泌體不僅具有其特異性蛋白分子，而且還包含其行使功能的關(guān)鍵分子。外泌體由細(xì)胞分泌釋放出來，在血液等體液內(nèi)傳播，最后又可被其他細(xì)胞吞噬，是細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)。

在體外培養(yǎng)條件下，造血細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等所有真核細(xì)胞均可分泌外泌體；在體內(nèi)環(huán)境中，在血液、腦脊液、唾液、尿液等所有體液中都可分離得到外泌體。

外泌體可攜帶多種信號(hào)分子，包括蛋白質(zhì)、mRNA和非編碼RNA，尤其引人注目的是miRNA，其攜帶的分子可以被其他細(xì)胞吸收。因此，外泌體被認(rèn)為是細(xì)胞之間的信息傳遞裝置，在細(xì)胞間通訊和觸發(fā)生理反應(yīng)活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。

2013年，James E. Rothman、Randy W. Schekman和Thomas C. Südhof三位科學(xué)家因 “發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的主要運(yùn)輸系統(tǒng) —— 囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)機(jī)制”【1】 獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，外泌體因此獲得更多關(guān)注。

隨著 “精準(zhǔn)外泌體” 概念在2015年提出，基于外泌體的疾病診斷和精準(zhǔn)醫(yī)療基礎(chǔ)研究異常火熱，更多專注于外泌體方向的生物科技公司相繼成立、獲得突破性進(jìn)展。

細(xì)胞間的通訊除涉及生理功能調(diào)節(jié)外，也內(nèi)含一些疾病的發(fā)病機(jī)理。如雖然幾乎所有的細(xì)胞都會(huì)分泌外泌體，但多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，比起正常細(xì)胞，病變的細(xì)胞尤其是腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌更大量的外泌體。因此，外泌體作為腫瘤早期篩查的靶標(biāo)之一，成為近幾年液體活檢領(lǐng)域一大熱點(diǎn)。

“其實(shí)我們認(rèn)為，細(xì)胞產(chǎn)生外泌體是一個(gè)‘扔垃圾’的過程，屬于細(xì)胞的自救，將不利于細(xì)胞增長(zhǎng)的有害 DNA片段、蛋白質(zhì)、核酸等‘扔’到細(xì)胞之外。” 于文強(qiáng)說。

另外，腫瘤外泌體作為腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境相互作用的重要介質(zhì)，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體會(huì)攜帶來自腫瘤細(xì)胞的抗原，這些抗原能夠被樹突細(xì)胞捕獲并繼續(xù)傳遞，激活靶向該癌癥的免疫細(xì)胞。因此，可通過這一思路進(jìn)行腫瘤的免疫治療。

2015年6月24日，安德森癌癥中心癌生物學(xué)主任 Raghu Kalluri研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表研究成果顯示：胰腺癌癌細(xì)胞外泌體中包含的一種蛋白，有可能可以作為一種非侵入性診斷和篩查手段，識(shí)別出可通過手術(shù)治療的早期胰腺癌【4】。

Codiak的核心技術(shù)為外泌體的制造和分析，外泌體的生產(chǎn)和提純方法，曾為擋在外泌體技術(shù)轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用的最大障礙。如今，在制造部分上，Codiak發(fā)現(xiàn)了兩種高度豐富的天然外泌體蛋白，PTGFRN和BASP1，這些膜上的蛋白可以將目標(biāo)蛋白錨定在外泌體的外側(cè)或內(nèi)側(cè)；在純化方面，Codiak的色譜和過濾技術(shù)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的超速離心方式，使得GMP生產(chǎn)的效率和純度更高。

目前，Codiak已經(jīng)構(gòu)建了一組覆蓋腫瘤、神經(jīng)疾病治療以及用于疾病預(yù)防的疫苗管線。去年12月，Codiak宣布了exoIL-12產(chǎn)品Ⅰ期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)的消息，也是首個(gè)披露的外泌體藥物臨床研究相關(guān)結(jié)果。

腫瘤細(xì)胞也是一樣的，分泌的外泌體也可以抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，或者通過在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中促進(jìn)血管生成或腫瘤遷移到身體其他部位的方式，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

Codiak領(lǐng)先產(chǎn)品exoSTING由經(jīng)改造后腔內(nèi)運(yùn)載了小分子STING激動(dòng)劑的外泌體組成，2020年10月，exoSTING針對(duì)晚期實(shí)體瘤的I/II期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)。公司的另一重要候選產(chǎn)品exoIL-12是一種經(jīng)工程改造后在其表面表達(dá)促炎IL-12的外泌體，該產(chǎn)品目前正在早期皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者中開展I期臨床試驗(yàn)。

另外，科學(xué)家們也認(rèn)為，外泌體能夠穿過血腦屏障以將特定藥物輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對(duì)此，于文強(qiáng)解釋說，“其實(shí)這和腫瘤細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移道理一樣，外泌體是人體細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，甚至直接來自腫瘤細(xì)胞，相比納米顆粒，‘腫瘤細(xì)胞的分泌物’穿越血腦屏障確實(shí)相對(duì)容易。”

整體來看，外泌體相較于其他藥物遞送載體具有三大優(yōu)勢(shì)：免疫原性更低、毒性更小、穿越BBB（血腦屏障）的能力更強(qiáng)。

目前，相比來說，以外泌體進(jìn)行腫瘤早期篩查進(jìn)展較快，而應(yīng)用于藥物載體方向，則有巨大的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)：

1.All roads lead to neuroscience: the 2013 Nobel Prize in Physiology or Medicine.

2.Exosome DNA: Critical regulator of tumor immunity and a diagnostic biomarker.

3.Exosomes in cancer development, metastasis, and immunity.

4.Glypican-1 identifies cancer exosomes and detects early pancreatic cancer.